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靶向治疗导致心血管毒性的研究进展

18-7-24

  随着分子生物学技术的发展,人们对肿瘤发生发展的分子机制有了更深入的认识,开启了以肿瘤细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗,即“靶向治疗”。从20世纪80年代开始,研究者以抑制肿瘤的增殖、侵袭转移相关的分子为靶标研发了多种新型的抗肿瘤分子靶向药物,伴随这些药物的临床推广应用,恶性肿瘤的死亡率逐渐出现了下降的趋势,肿瘤幸存者的生存期明显延长。临床观察发现,很多肿瘤幸存者的死因并非肿瘤,而是由于用药引起的各种心血管疾病。肿瘤患者合并心血管疾病或抗肿瘤药物诱发的心血管并发症已经成为困扰临床医生的难题,不仅给患者带来治疗被迫终止或提前更换治疗方案等问题,而且降低了患者的生活质量,缩短了患者的生存期。

  在临床上,心脏与肿瘤之间是相互关联的,各种恶性肿瘤和治疗用药通过不同的方式影响心脏的代谢、生化特性及结构功能,导致心脏结构的改变,心肌收缩功能的变化而发展为充血性心力衰竭和心律失常。目前临床应用广泛的HER2抑制剂、血管内皮生长因子 (VEGF)信号通路抑制剂、多靶点酪氨酸激酶抑制剂等均可导致心脏毒性的发生。


1.HER2抑制剂

  曲妥珠单抗是靶向人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2HER2,又称ErbB2)的人源化单克隆抗体,曲妥珠单抗的临床应用显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后,然而,在应用曲妥珠单抗联合化疗(表阿霉素+环磷酰胺)的患者中27%会出现心力衰竭或无症状的心功能不全。曲妥珠单抗相关心脏毒性(trastuzumabrelated cardiotoxicityTRC)是曲妥珠单抗临床使用最主要的毒副作用。主要表现为无症状的左室射血分数(left ventricular ejection fractionLVEF)下降或有症状的充血性心力衰竭(congestive heart failureCHF)。有研究者应用超声心动图观察,在曲妥珠单抗用于辅助治疗的临床试验中观察到的CHF发生率约为4%,而在晚期MBC患者中使用曲妥珠单抗CHF的发生率为3%。研究显示,中国患者按照监测指导使用曲妥珠单抗引起的LVEF下降具有可逆性和用药的良好耐受性,并且无心力衰竭事件发生。由此可见,在临床实践中严格遵循应用超声心动图对于曲妥珠单抗心脏毒性进行监测、指导停药及恢复用药,可以最大程度地避免曲妥珠单抗引起的心力衰竭,提高用药的安全性。


2.VEGF信号通路抑制剂

  血管内皮生长因子 (VEGF) 在肿瘤血管生成过程中起着关键作用,并已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。贝伐单抗为重组人源化抗 VEGF的单克隆抗体,FDA已批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌的一线治疗。随着贝伐单抗的广泛应用,其引发的心脏毒性也越来越受关注。临床研究发现,心脏毒性可能是贝伐单抗所引发的最严重的不良反应,主要表现为高血压、左心室射血分数下降、充血性心力衰竭等。


3.多靶点酪氨酸激酶抑制剂

  激酶在维持心血管稳态包括血管代谢,心肌调节等方面起到重要作用,激酶抑制剂可以抑制激酶的作用导致靶向心肌的毒性。肿瘤缺氧通过稳定缺氧诱导因子(HIF)引起转录和分泌包括血管内皮生长因子和血小板衍生因子等促进血管新生,阻断多种酪氨酸激酶的小分子抑制剂为肿瘤的靶向治疗提供了重要储备。比如伊马替尼、舒尼替尼、索拉非尼,通过抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、干细胞因子受体、Fins-样酪氨酸激酶-3等多个酪氨酸激酶受体的活性,具有抗新生血管形成活性,间接抑制肿瘤细胞的生长,从而起到抗肿瘤的作用。


4.小结

  随着肿瘤幸存者数量的日益增多和生存期的逐年延长,肿瘤患者合并心血管疾病或抗癌肿瘤治疗诱发心血管并发症已经成为肿瘤学和心脏病学领域医生必须面临的重要问题。虽然我国在肿瘤心脏病学领域发展尚处于萌芽期,属于一门新兴学科,但我国拥有巨大的患者人群,研究这一学科意义深远。因此,在肿瘤治疗前就要针对心脏功能状态进行个体化评估,在肿瘤治疗期间,对某些有较高风险的患者,可以从预防和筛查策略中获益,在已接受具有潜在心血管毒性治疗的肿瘤幸存者,应高度警惕心血管毒性,降低心血管毒性评估门槛,做好肿瘤治疗过程中,对于心脏毒性的全程化管理和多学科联合诊治。